基础医学院朱毅、艾玎课题组《Hepatology》揭示高同型半胱氨酸血症引发脂肪肝的相关机制
发布时间:2016-04-20 浏览次数:

   天津医科大学基础医学院生理与病理生理学系朱毅、艾玎课题组最近报道了高同型半胱氨酸血症通过芳香族化合物受体引发脂肪肝的相关机制。研究成果于2016年2月发表在肝脏病学权威专业期刊《Hepatology》(2014年影响因子11.055,5年影响因子12.054),题目为“Hyperhomocysteinemia Activates the Aryl Hydrocarbon Receptor-CD36 Pathway to Promote Hepatic Steatosis in Mice”。
  高同型半胱氨酸血症是多种疾病的独立危险因子,已成为影响人类健康的危险因素。非酒精性脂肪肝是威胁人类健康的重大疾病之一,其发病率逐年增高,成为全球医疗卫生资源的严重负担。临床证据显示,非酒精性脂肪肝与高同型半胱氨酸血症相关。在动物水平,高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia, HHcy)也被报道可导致非酒精性脂肪肝的发生,但机制尚不明确。
  朱毅、艾玎课题组发现,高蛋氨酸(2% wt/wt)饮食喂养雄性 C57BL/6 小鼠8 周,小鼠血浆Hcy水平明显升高,同时肝脏发生明显脂肪变性,并且发现参与脂肪酸摄取的关键基因CD36的mRNA和蛋白质水平显著增加。Hcy在上调原代肝细胞CD36表达的同时诱导了肝细胞脂质沉积并且增加了其脂肪酸摄取能力。siRNA敲减原代肝细胞中CD36的表达则改善了Hcy所致肝细胞脂质沉积及脂肪酸摄取增加。进一步研究发现在原代肝细胞中Hcy通过激活AHR增加CD36的表达。染色质免疫共沉淀实验证实Hcy促进了AHR与CD36启动子区域的结合;荧光素酶报告基因检测显示Hcy增加了AHR反应原件的活性,并且此过程是由内源性配体介导。多种花生四烯酸(Arachidonic acids, AA)的代谢产物已被证实是AHR的内源性配体。本实验借助于代谢组学平台,发现HHcy小鼠AA代谢产物LXA4的水平显著增加。LXA4是已知的AHR内源性配体。给予原代肝细胞LXA4处理上调了AHR靶基因和CD36的表达,增加了肝细胞脂肪酸摄取和脂质沉积,而siRNA敲减原代肝细胞AHR的表达则逆转了LXA4的上述作用。进一步的实验发现Hcy是通过减少LXA4的降解从而增加其含量发挥上述作用。最后,在高蛋氨酸饮食喂养C57BL/6小鼠的同时给予AHR拮抗剂CH223191明显减轻了HHcy引起的肝脏脂质沉积,同时抑制了肝脏中AHR-CD36信号路径的激活。
  该研究成果揭示了HHcy诱导肝脏脂肪变性的内在机制,HHcy可通过增加肝脏组织AA代谢产物LXA4的含量,LXA4作为AHR的内源性配体激活了AHR-CD36信号路径,促进了肝细胞脂肪酸摄取和脂质沉积,AHR拮抗剂CH223191可以有效地减轻HHcy诱导的肝脏脂肪变性,为临床治疗提供了潜在的靶点。
  本研究获得了国家自然科学基金项目和973项目的经费资助。

 

(基础医学院 科技处)

 

论文链接:Hyperhomocysteinemia Activates the Aryl Hydrocarbon Receptor-CD36 Pathway to Promote Hepatic Steatosis in Mice.pdf