基础医学院石磊教授《JCI》揭示肿瘤基因组不稳定性的新机制
发布时间:2018-09-14 浏览次数:

       天津医科大学基础医学院生化与分子生物学系石磊教授课题组最近报道了有关维护基因组稳定性的最新研究成果。论文于2018年9月4日发表在《The Journal of Clinical Investigation》 (2017年影响因子13.251, 5年影响因子14.434),题目为“Ubiquitin-specific protease 7 sustains DNA damage response and promotes cervical carcinogenesis”。首都医科大学的博士研究生苏冬雪和天津医科大学的博士研究生马帅为该论文的共同第一作者。   

       DNA双链断裂的识别、信号传递和修复的核心是MRE11-RAD50-NBS1(MRN)复合体和MDC1,它们之间的相互作用对于DNA损伤反应的启动和信号放大至关重要,调控这一分子机制的内在规律仍有待研究。该研究发现,MRN/MDC1复合体与蛋白质去泛素化酶USP7在物理上存在相互作用,并且MRN/MDC1复合体为USP7更有效的去泛素化和稳定MDC1提供了平台,从而促进DNA损伤修复应答。进一步研究揭示了USP 7在宫颈癌中过度表达,其表达水平与MDC1的表达水平呈正相关,与宫颈癌患者的生存水平呈负相关。此外,该研究发现在DNA损伤条件下,USP7 与MRN/MDC1复合体的相互作用增强,MDC1的稳定性升高,从而更加有利于招募BRCA1和53BP1,进而促进细胞同源重组 (Homologous recombination)修复和DNA末端链接(Non-homologous end joining) 修复。USP7介导的MRN/MDC1复合体的稳定性赋予了细胞抵抗DNA损伤的能力,使宫颈癌细胞更容易存活。   

       该研究不仅探索了USP7与MRN/MDC1复合体在宫颈癌发生发展中的作用和分子机制,而且为宫颈癌的治疗提供了可能的分子靶点;进一步研究提示,在USP7和MDC1高表达的宫颈癌病人中,使用靶向USP7的小分子抑制剂和放化疗手段,可以更有效的杀伤宫颈癌细胞。   

       本研究得到国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、国家自然科学基金面上项目、教育部创新团队发展计划和天津医科大学基础医学卓越人才计划等资助,同时获得天津医科大学质谱平台的大力支持。


论文链接:Ubiquitin-specific protease 7 sustains DNA damage response and promotes cervical carcinogenesis.pdf